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Este estudo descreve um método altamente eficiente para a síntese de benzoxazóis utilizando catecol, aldeído e acetato de amônio como matérias-primas, por meio de reação de acoplamento em etanol com ZrCl₄ como catalisador. Uma série de benzoxazóis (59 tipos) foi sintetizada com sucesso por este método, com rendimentos de até 97%. Outras vantagens desta abordagem incluem a síntese em larga escala e o uso de oxigênio como agente oxidante. As condições brandas da reação permitem a funcionalização subsequente, o que facilita a síntese de diversos derivados com estruturas biologicamente relevantes, como β-lactamas e heterociclos de quinolina.
O desenvolvimento de novos métodos de síntese orgânica que possam superar as limitações na obtenção de compostos de alto valor agregado e aumentar sua diversidade (abrindo novas áreas potenciais de aplicação) tem atraído muita atenção tanto na academia quanto na indústria1,2. Além da alta eficiência desses métodos, a sustentabilidade ambiental das abordagens em desenvolvimento também será uma vantagem significativa3,4.
Os benzoxazóis são uma classe de compostos heterocíclicos que têm atraído muita atenção devido às suas ricas atividades biológicas. Relata-se que esses compostos possuem atividades antimicrobianas, neuroprotetoras, anticancerígenas, antivirais, antibacterianas, antifúngicas e anti-inflamatórias^{5,6,7,8,9,10,11}. Eles também são amplamente utilizados em diversos campos industriais, incluindo os setores farmacêutico, de sensores, agroquímico, como ligantes (para catálise de metais de transição) e na ciência dos materiais^{12,13,14,15,16,17}. Devido às suas propriedades químicas únicas e versatilidade, os benzoxazóis tornaram-se importantes blocos de construção para a síntese de muitas moléculas orgânicas complexas^18,19,20. Curiosamente, alguns benzoxazóis são importantes produtos naturais e moléculas farmacologicamente relevantes, como o nakijinol²¹, a boxazomicina A²², a calcimicina²³, o tafamidis²⁴, a cabotamicina²⁵ e o neosalvianeno (Figura 1A)²⁶.
(A) Exemplos de produtos naturais e compostos bioativos à base de benzoxazol. (B) Algumas fontes naturais de catecóis.
Os catecóis são amplamente utilizados em diversas áreas, como a farmacêutica, a cosmética e a ciência dos materiais27,28,29,30,31. Também foi demonstrado que os catecóis possuem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, tornando-os potenciais candidatos a agentes terapêuticos32,33. Essa propriedade levou ao seu uso no desenvolvimento de cosméticos antienvelhecimento e produtos para cuidados com a pele34,35,36. Além disso, os catecóis demonstraram ser precursores eficazes para a síntese orgânica (Figura 1B)37,38. Alguns desses catecóis são abundantes na natureza. Portanto, seu uso como matéria-prima ou material de partida para a síntese orgânica pode incorporar o princípio da química verde de “utilizar recursos renováveis”. Diversas rotas diferentes foram desenvolvidas para preparar compostos de benzoxazol funcionalizados7,39. A funcionalização oxidativa da ligação C(aril)-OH dos catecóis é uma das abordagens mais interessantes e inovadoras para a síntese de benzoxazóis. Exemplos dessa abordagem na síntese de benzoxazóis são as reações de catecóis com aminas40,41,42,43,44, com aldeídos45,46,47, com álcoois (ou éteres)48, bem como com cetonas, alcenos e alcinos (Figura 2A)49. Neste estudo, uma reação multicomponente (RMC) entre catecol, aldeído e acetato de amônio foi utilizada para a síntese de benzoxazóis (Figura 2B). A reação foi realizada utilizando uma quantidade catalítica de ZrCl4 em etanol como solvente. Observe que o ZrCl4 pode ser considerado um catalisador ácido de Lewis verde, sendo um composto menos tóxico [DL50 (ZrCl4, oral para ratos) = 1688 mg kg−1] e não considerado altamente tóxico50. Catalisadores de zircônio também têm sido utilizados com sucesso na síntese de diversos compostos orgânicos. Seu baixo custo e alta estabilidade à água e ao oxigênio os tornam catalisadores promissores na síntese orgânica51.
Para encontrar condições de reação adequadas, selecionamos 3,5-di-terc-butilbenzeno-1,2-diol 1a, 4-metoxibenzaldeído 2a e sal de amônio 3 como reações modelo e realizamos as reações na presença de diferentes ácidos de Lewis (AL), diferentes solventes e temperaturas para sintetizar o benzoxazol 4a (Tabela 1). Nenhum produto foi observado na ausência de catalisador (Tabela 1, entrada 1). Posteriormente, 5 mol% de diferentes ácidos de Lewis, como ZrOCl₂.8H₂O, Zr(NO₃)₄, Zr(SO₄)₂, ZrCl₄, ZnCl₂, TiO₂ e MoO₃, foram testados como catalisadores em solvente EtOH, sendo o ZrCl₄ o mais eficiente (Tabela 1, entradas 2–8). Para melhorar a eficiência, vários solventes foram testados, incluindo dioxano, acetonitrila, acetato de etila, dicloroetano (DCE), tetraidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) e dimetilsulfóxido (DMSO). Os rendimentos de todos os solventes testados foram inferiores ao do etanol (Tabela 1, entradas 9–15). A utilização de outras fontes de nitrogênio (como NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) em vez de acetato de amônio não melhorou o rendimento da reação (Tabela 1, entradas 16–18). Estudos adicionais mostraram que temperaturas abaixo e acima de 60 °C não aumentaram o rendimento da reação (Tabela 1, entradas 19 e 20). Quando a quantidade de catalisador foi alterada para 2 e 10 mol%, os rendimentos foram de 78% e 92%, respectivamente (Tabela 1, entradas 21 e 22). O rendimento diminuiu quando a reação foi realizada sob atmosfera de nitrogênio, indicando que o oxigênio atmosférico pode desempenhar um papel fundamental na reação (Tabela 1, entrada 23). O aumento da quantidade de acetato de amônio não melhorou os resultados da reação e até diminuiu o rendimento (Tabela 1, entradas 24 e 25). Além disso, não foi observada nenhuma melhora no rendimento da reação com o aumento da quantidade de catecol (Tabela 1, entrada 26).
Após a determinação das condições reacionais ótimas, a versatilidade e a aplicabilidade da reação foram estudadas (Figura 3). Como alcinos e alcenos possuem grupos funcionais importantes em síntese orgânica e são facilmente passíveis de posterior derivatização, diversos derivados de benzoxazol foram sintetizados a partir de alcenos e alcinos (4b–4d, 4f–4g). Utilizando 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldeído como substrato aldeídico (4e), o rendimento atingiu 90%. Além disso, benzoxazóis alquil-halo-substituídos foram sintetizados com altos rendimentos, podendo ser utilizados para ligação com outras moléculas e posterior derivatização (4h–4i)⁵². O 4-((4-fluorobenzil)oxi)benzaldeído e o 4-(benziloxi)benzaldeído forneceram os benzoxazóis correspondentes 4j e 4k com altos rendimentos, respectivamente. Utilizando este método, sintetizamos com sucesso derivados de benzoxazol (4l e 4m) contendo grupos quinolona^53,54,55. O benzoxazol 4n, contendo dois grupos alquino, foi sintetizado com um rendimento de 84% a partir de benzaldeídos 2,4-substituídos. O composto bicíclico 4o, contendo um heterociclo indol, foi sintetizado com sucesso sob condições otimizadas. O composto 4p foi sintetizado utilizando um substrato aldeído ligado a um grupo benzonitrila, sendo um substrato útil para a preparação de supramoléculas (4q-4r)⁵⁶. Para destacar a aplicabilidade deste método, a preparação de moléculas de benzoxazol contendo grupos β-lactâmicos (4q–4r) foi demonstrada sob condições otimizadas através da reação de β-lactamas funcionalizadas com aldeído, catecol e acetato de amônio. Esses experimentos demonstram que a abordagem sintética recentemente desenvolvida pode ser utilizada para a funcionalização em estágio final de moléculas complexas.
Para demonstrar ainda mais a versatilidade e a tolerância deste método a grupos funcionais, estudamos diversos aldeídos aromáticos, incluindo grupos doadores de elétrons, grupos retiradores de elétrons, compostos heterocíclicos e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (Figura 4, 4s–4aag). Por exemplo, o benzaldeído foi convertido no produto desejado (4s) com um rendimento isolado de 92%. Aldeídos aromáticos com grupos doadores de elétrons (incluindo -Me, isopropil, terc-butil, hidroxila e para-SMe) foram convertidos com sucesso nos produtos correspondentes com excelentes rendimentos (4t–4x). Substratos de aldeídos com impedimento estérico puderam gerar produtos benzoxazólicos (4y–4aa, 4al) com rendimentos bons a excelentes. O uso de benzaldeídos meta-substituídos (4ab, 4ai, 4am) permitiu a preparação de produtos benzoxazólicos com altos rendimentos. Aldeídos halogenados, como (-F, -CF3, -Cl e Br), forneceram os benzoxazóis correspondentes (4af, 4ag e 4ai-4an) com rendimentos satisfatórios. Aldeídos com grupos retiradores de elétrons (por exemplo, -CN e NO2) também reagiram bem e forneceram os produtos desejados (4ah e 4ao) com altos rendimentos.
Série de reações utilizadas para a síntese dos aldeídos a e b. a Condições de reação: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) foram reagidos em EtOH (3 mL) a 60 °C por 6 h. b O rendimento corresponde ao produto isolado.
Aldeídos aromáticos policíclicos, como o 1-naftaldeído, o antraceno-9-carboxaldeído e o fenantreno-9-carboxaldeído, puderam gerar os produtos desejados 4ap-4ar com altos rendimentos. Diversos aldeídos aromáticos heterocíclicos, incluindo pirrol, indol, piridina, furano e tiofeno, toleraram bem as condições da reação e puderam gerar os produtos correspondentes (4as-4az) com altos rendimentos. O benzoxazol 4aag foi obtido com um rendimento de 52% utilizando o aldeído alifático correspondente.
Região de reação utilizando aldeídos comerciais a, b. a Condições de reação: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) foram reagidos em EtOH (5 mL) a 60 °C por 4 h. b O rendimento corresponde ao produto isolado. c A reação foi realizada a 80 °C por 6 h; d A reação foi realizada a 100 °C por 24 h.
Para ilustrar ainda mais a versatilidade e aplicabilidade deste método, também testamos vários catecóis substituídos. Catecóis monossubstituídos, como o 4-terc-butilbenzeno-1,2-diol e o 3-metoxibenzeno-1,2-diol, reagiram bem com este protocolo, fornecendo benzoxazóis 4aaa–4aac com rendimentos de 89%, 86% e 57%, respectivamente. Alguns benzoxazóis polissubstituídos também foram sintetizados com sucesso usando os catecóis polissubstituídos correspondentes (4aad–4aaf). Nenhum produto foi obtido quando catecóis substituídos deficientes em elétrons, como o 4-nitrobenzeno-1,2-diol e o 3,4,5,6-tetrabromobenzeno-1,2-diol, foram usados ​​(4aah–4aai).
A síntese de benzoxazol em quantidades de gramas foi realizada com sucesso sob condições otimizadas, e o composto 4f foi sintetizado com um rendimento isolado de 85% (Figura 5).
Síntese em escala grama do benzoxazol 4f. Condições de reação: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) foram reagidos em EtOH (25 mL) a 60 °C por 4 h.
Com base em dados da literatura, um mecanismo de reação plausível foi proposto para a síntese de benzoxazóis a partir de catecol, aldeído e acetato de amônio na presença do catalisador ZrCl4 (Figura 6). O catecol pode quelar o zircônio coordenando dois grupos hidroxila para formar o primeiro núcleo do ciclo catalítico (I)51. Nesse caso, a porção semiquinona (II) pode ser formada via tautomerização enol-ceto no complexo I58. O grupo carbonila formado no intermediário (II) aparentemente reage com o acetato de amônio para formar a imina intermediária (III)47. Outra possibilidade é que a imina (III^), formada pela reação do aldeído com o acetato de amônio, reaja com o grupo carbonila para formar o intermediário imina-fenol (IV)59,60. Subsequentemente, o intermediário (V) pode sofrer ciclização intramolecular40. Finalmente, o intermediário V é oxidado com oxigênio atmosférico, produzindo o produto desejado 4 e liberando o complexo de zircônio para iniciar o próximo ciclo61,62.
Todos os reagentes e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais. Todos os produtos conhecidos foram identificados por comparação com os dados espectrais e os pontos de fusão das amostras testadas. Os espectros de RMN de ¹H (400 MHz) e de ¹³C (100 MHz) foram registrados em um espectrômetro Brucker Avance DRX. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Büchi B-545 em capilar aberto. Todas as reações foram monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD) utilizando placas de sílica gel (Sílica gel 60 F254, Merck Chemical Company). A análise elementar foi realizada em um microanalisador PerkinElmer 240-B.
Uma solução de catecol (1,0 mmol), aldeído (1,0 mmol), acetato de amônio (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) em etanol (3,0 mL) foi agitada sucessivamente em um tubo aberto em banho de óleo a 60 °C sob ar pelo tempo necessário. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada delgada (CCD). Após a conclusão da reação, a mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e o etanol foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (3 x 5 mL). Em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Finalmente, a mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna usando éter de petróleo/acetato de etila como eluente para obter o benzoxazol 4 puro.
Em resumo, desenvolvemos um protocolo inovador, suave e ecológico para a síntese de benzoxazóis via formação sequencial de ligações CN e CO na presença de um catalisador de zircônio. Sob as condições de reação otimizadas, 59 benzoxazóis diferentes foram sintetizados. As condições de reação são compatíveis com diversos grupos funcionais, e vários núcleos bioativos foram sintetizados com sucesso, indicando seu alto potencial para funcionalização subsequente. Portanto, desenvolvemos uma estratégia eficiente, simples e prática para a produção em larga escala de diversos derivados de benzoxazol a partir de catecóis naturais em condições ecológicas, utilizando catalisadores de baixo custo.
Todos os dados obtidos ou analisados ​​durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado e em seus arquivos de Informações Suplementares.
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